dr. Irina Iordăchescu

ORTOVET

XANTINURIA 1. Definiţie; 2. Etiopatologie; 2.1. Factori genetici; 2.2. Factori iatrogeni; 2.3. Factori alimentari; 2.4. Alţi factori; 3. Diagnostic; 3.1. Semne clinice; 3.2. Examene paraclinice; 4. Tratament; 5. Observaţii; 6. Bibliografie.

Xantinuria

1

dr. Irina Iordăchescu

ORTOVET

1. Definiţie: Excreţia de xantină în urină, ca urmare a tulburării metabolismului purinic.

2. Etiopatologie Afecţiunea poate fi întâlnită la câini şi pisici. S-au putut identifica urmatoarele rase predispuse la xantinurie:  Caini: Cavalier King Charles spaniel; [5,6]  Pisici: pisicile domestice cu păr scurt. [5]

Xantinuria

2

dr. Irina Iordăchescu

2.1.

ORTOVET

Xantinuria

Factori genetici

2.1.1. Tipul I: Deficit al enzimei xantin-oxidaza Xantin-oxidaza, formă a enzimei xantin-oxidoreductaza este definită ca un complex de activităţi enzimatice. Aceste enzime catalizează oxidarea hipoxantinei la xantină şi pot avea, în continuare, rol de catalizator pentru reacţia de oxidare a xantinei în acid uric. Aceeaşi proteină poate avea activitate de xantin-dehidrogenază, reprezentând forma principală în care poate fi găsită la nivel hepatic. Ea poate fi convertită la xantin-oxidază atât reversibil (prin oxidarea grupărilor sulfhidril), cât şi ireversibil (prin modificări proteolitice). [7]

Fig. 1 Schema metabolismului purinic [6,22]

3

dr. Irina Iordăchescu

ORTOVET

Xantinuria

Xantinuria de tipul I constă într-o mutaţie la nivelul xantin- dehidrogenazei, ce are drept consecinţă imposibilitatea descompunerii hipoxantinei şi a xantinei în acid uric, precum şi acumularea acestor produşi intermediari de metabolism . [8] A fost asociată cu o gamă largă de patologii, dintre care cea mai frecventă este reprezentată de albinismul oculocutanat. [9]

Fig. 2 Patologii asociate xantinuriei de tip I [9]

2.1.2. Tipul II Tipul II este produs de deficitul concomitent al enzimelor xantin-oxidaza şi aldehid-oxidaza. Distincția dintre cele două tipuri se bazează pe capacitatea sau incapacitatea de a oxida alopurinolul, un substrat pentru xantin-dehidrogenaza și aldehid-oxidaza. Alopurinolul este oxidat la oxipurinol de aldehid-oxidaza la pacienții cu tip I. Alopurinolul nu este convertit la pacienții cu tip II, cărora le lipsește activitatea aldehid-oxidazei. Alte substraturi care sunt oxidate de aldehid-oxidaza, cum ar fi pirazinamida şi N-metilnicotinamida, pot fi folosite pentru a distinge între tipurile I și II. [10] În plus, în patologia umană, xantinuria de tip II este asociată cu afecţiuni precum: retardare mentală, autism, chisturi corticale renale, osteopenie şi afecţiuni ale părului şi ale dinţilor. [11]

2.1.3. Tipul III: Deficit al unui cofactor ce contine molibden Acest cofactor este esenţial pentru enzimele xantin-oxidaza, aldehid-oxidaza şi sulfit-oxidaza. În aceasta formă de xantinurie, semnele clinice sunt determinate preponderent de deficitul de sulfitoxidază şi sunt reprezentate de convulsii severe la nou-născuţi. [6]

2.2.

Factori iatrogeni Dintre medicamentele care pot induce xantinurie, alopurinolul este cel mai cunoscut. Acesta are o structură chimică foarte asemănătoare cu cea a hipoxantinei, ceea ce îi permite legarea la situsul activ al enzimei xantin-oxidaza, cu alterarea activităţii enzimatice a acesteia. Ca atare, se va produce

4

dr. Irina Iordăchescu

ORTOVET

Xantinuria

o acumulare de hipoxantină, atât sub formă solubilă, cât şi sub formă insolubilă, cea din urmă având o capacitate crescută pentru producerea leziunilor renale. [12]

2.3.

Factori alimentari Sunt alimente cu conţinut bogat de purine [12] şi/ sau de derivaţi metilxantinici (cafeina, teobromina, teofilina). [13] Printre aceştia se numără:

[12]

2.4.

Alţi factori S-a evaluat, in vitro, capacitatea cuprului de a produce alterări funcţionale şi structurale ale enzimei xantin-oxidaza, utilizând tehnici multiple (absorbție electronică, fluorescență și spectroscopia de dicroism circular). Rezultatele cercetării sugerează faptul că ionii de cupru au posibilitatea de a stimula şi de a inhiba deopotrivă activitatea xantin-oxidazei, în funcţie de anumiţi factori, fiind aşadar un potenţial reglator al acestei enzime. [14]

5

dr. Irina Iordăchescu

ORTOVET

Xantinuria

3. Diagnostic

3.2.1. Semne clinice Semnele clinice sunt nespecifice, încadrându-se în tabloul general al urolitiazei şi al complicaţiilor secundare. Aşadar, xantinuria se poate manifesta prin: iritabilitate, vomă, hematurie, piurie, colică renală, disurie, urinare frecventă, colică abdominală, infecţii ale tractului urinar [15], urolitiază. La unii pacienţi, este însoţită de artropatie, miopatie [15,8] şi ulcer duodenal [8]. Miopatia se datorează acumulării, pe termen lung, de cristale de xantină şi de hipoxantină la nivel muscular. Formarea şi depozitarea cristalelor este favorizată de pH-ul scăzut consecutiv exerciţiilor fizice. În plus, la animale, a fost demonstrată depunerea cristalelor de xantină în articulaţii, având drept consecinţă artralgia. [17]

3.2.2. Examene paraclinice  

Radiologie și ecografie: prezenţa la nivelul tractului urinar de concremente hiperecogene și radiotransparente.[16] Biochimie serică: în cazul în care sunt prezente modificări ale parametrilor biochimici datorate xantinuriei, tabloul este specific insuficienţei renale cronice. [6] Nivelurile serice ale hipoxantinei sunt crescute la pacienţii sănătoşi, consecutiv efortului sau la cei xantinurici. [17] Confirmarea diagnosticului se face prin hipouricemie, hipouricozurie şi prezenţa unui nivel crescut de oxipurine. [18]

6

dr. Irina Iordăchescu



ORTOVET

Xantinuria

Examinarea sedimentului urinar:

Morfologia cristalelor de xantină Aspect microscopic

Fig. 3: Cristale de xantină într-un sediment urinar provenind de la un câine, consecutiv tratamentului cu allopurinol. Aceste cristale nu pot fi deosebite de cristalele de urat de amoniu prin microscopie optică. [1]

Fig.4: Cristale sferoidale provenind de la o pisică cu xantinurie. (200x) [2]

Aspect macroscopic

Fig. 5: Uroliti de xantină. [3]

Fig. 6: Xantină [4]

7

dr. Irina Iordăchescu

ORTOVET

Xantinuria

Cristalele de xantină nu pot fi diferenţiate de alte tipuri de cristale doar prin microscopie optică. Metodele prin care se poate preciza cu certitudine prezenţa unui astfel de cristal sunt spectroscopia în infraroşu şi cromatografia de lichide de înaltă presiune. [20] Diagnosticul diferenţial se face între cristalele de xantină, cele de biurat de amoniu şi uraţi amorfi. [22]

Fig. 7: Comparaţia dintre cristale de biurat de amoniu (stânga) şi xantină (dreapta). [22]

4. Tratament     

Aport hidric crescut, mai ales în timpul nopţii, pentru a preveni concentrarea urinei; Hrană cu conţinut scăzut de purine: Canine u/do, Hill's prescription diet, Weesp,[6] lapte, ouă, cereale, majoritatea legumelor (cu excepțiile notabile precizate mai sus); [19] Unele surse susţin că pH-ul urinar nu influenţează solubilitatea uroliţilor de xantină [8], în timp ce altele sugerează faptul că alcalinizarea urinei este eficientă în prevenţia formării acestor cristale; Lavajul vezical este suficient în cazul uroliţilor de dimensiuniu reduse; În cazul extracţiei chirurgicale, rata de recurenţă este crescută, studiile actuale indicând reapariţia uroliţilor după o perioadă cuprinsă între 3 şi 12 luni. [21]

5. Observaţii  S-a demonstrat faptul că, in vitro, xantina stimulează creşterea promastigotelor de Leishmania major; [23]

8

dr. Irina Iordăchescu

ORTOVET

Xantinuria

6. Bibliografie [1] http://veterinarynews.dvm360.com/dvm/article/articleDetail.jsp?id=666578; [2] T. Francey (2009) Xanthinuria in a domestic shorthair cat, Veterinary Record, Volume 164, Issue 3, 9192, doi:10.1136/vr.164.3.91; [3] http://www.marvistavet.com/html/body_uric_acid_stones_in_dalmatians.html; [4] http://www.herringlab.com/photos/; [5] L.P. Tilley and F.W.K. Smith, Jr. (2011) Blackwell's Five-Minute Veterinary Consult: Canine and Feline, Fifth Edition, John Wiley & Sons, Inc. (https://www.google.ro/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=3&cad=rja&uact=8&ved=0CEkQFjAC &url=http%3A%2F%2Fwww.wiley.com%2Flegacy%2Fwileychi%2Ftilley_five%2Fsupp%2Fclient_ed_hando uts_az%2Fdevelopmental_kidney_diseases.doc&ei=vn2LU97YLczA7AbTi4C4Cg&usg=AFQjCNEHKWjCRJ DUz3xOBkvgl_7z1Txmfg&sig2=nnZyETfKFfsbFeeV3rmuew&bvm=bv.67720277,d.bGQ);

[6] C.D. van Zuilen, R.F. Nickel, T.H. van Dijk & D‐J. Reijngoud (1997) Xanthinuria in a family of Cavalier king Charles Spaniels, Veterinary 10.1080/01652176.1997.9694766;

Quarterly

Volume

19, Issue

4,

pag.

172-174,

DOI:

[7] http://en.wikipedia.org/wiki/Xanthine_oxidase; [8] http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=3467; [9] http://www.malacards.org/card/xanthinuria_type_1; [10] http://emedicine.medscape.com/article/984002-treatment; [11] R. Zannolli, V. Micheli, M. A. Mazzei, P. Sacco, P. Piomboni, E. Bruni, C. Miracco,M. M. de Santi, P. Terrosi Vagnoli, L. Volterrani, L. Pellegrini, W. Livi, B. Lucani, S. Gonnelli,A. B. Burlina, G. Jacomelli, F. Macucci, L. Pucci, M. Fimiani, J. A. Swift11, M. Zappella,G. Morgese (2003), Hereditary xanthinuria type II associated with mental delay, autism, cortical renal cysts, nephrocalcinosis, osteopenia, and hair and teeth defects, J Med Genet 2003; 40:e121 doi:10.1136/jmg.40.11.e121, http://jmg.bmj.com/content/40/11/e121.full; [12] http://www.pumpa.org.uk/Xanthine_Oxidase_-_Text.pdf; [13] http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=2861730;

9

dr. Irina Iordăchescu

ORTOVET

Xantinuria

[14] M. Hadizadeh, E. Keyhani, J. Keyhani, C. Khodadadi (2009) Functional and structural alterations induced by copper in xanthine oxidase, Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai), Jul;41(7):603-17 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19578725; [15] http://emedicine.medscape.com/article/984002-clinical; [16] S. A. Hulton, Evaluation of nephrolithiasis in children, Birmingham Children’s Hospital, http://www.cmft.nhs.uk/media/598152/evaluation%20of%20nephrolithiasis%20in%20children.pdf; [17] http://emedicine.medscape.com/article/984002-overview#a0104; [18] J. Costello, E. Al-Dabagh, M. Bentley, N. Fituri, A. Watson, B. Keogh (1985) Familial Xanthinuria in a Large Kindred: Purine Metabolites in Plasma and Urine of Xanthinurics, Siblings and Normal Subjects, Urolithiasis and Related Clinical Research, pp 17-20, http://link.springer.com/chapter/10.1007/978-1-46847272-1_4#page-1; [19] http://emedicine.medscape.com/article/984002-treatment; [20] http://www.petmd.com/dog/conditions/urinary/c_dg_xanthine_stones; [21] Carl A. Osborne (2003) How would you manage feline xanthine urocystoliths? DVM360 MAGAZINE, May, http://veterinarynews.dvm360.com/dvm/article/articleDetail.jsp?id=56741&sk=&date=&pageID=2; [22] E. Hooijberg, J. Leidinger and E. Leidinger, “Crystalluria in a dog”, Labor inVitro, Vienna, Austria; [23] A. Warburg, S. Gelman and J. Deutsch (2008) Xanthine in urine stimulates growth of Leishmania promastigotes in vitro, J Med Microbiol, doi:10.1099/jmm.0.47419-0, vol. 57 no. 1, 136-138.

10